近日，suncitygroup太阳集团查晓明团队在药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表封面文章：Discovery of Novel Dual Inhibitors Targeting Mutant IDH1 and NAMPT for the Treatment of Glioma with IDH1 Mutation。suncitygroup太阳集团博士生文菲和贵刚为本文的共同第一作者，查晓明教授为本文的独立通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

能量代谢异常是肿瘤组织区别于正常组织的重大特征之一，干预肿瘤代谢相关的特异性靶标是肿瘤治疗的重要方法。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是三羧酸循环中的关键限速酶，在脑胶质瘤中常发生突变，产生致癌代谢物2-HG，促进肿瘤的发展。现有的异柠檬酸脱氢酶1突变型（mIDH1）抑制剂对脑胶质瘤的疗效有限，联合使用烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂不仅可以降低2-HG水平，而且可以抑制辅酶NAD⁺的生成，可能是治疗脑胶质瘤的有效策略。但联合用药存在药代动力学性质不均一和药物—药物相互作用等问题。基于此，该团队创新性地提出了“构建mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂用于治疗IDH1突变型脑胶质瘤”概念，设计并合成了首类mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂。其中，优选化合物23h对IDH1^R132H的IC₅₀为14.93 nM，对NAMPT的IC₅₀为12.56 nM，且对野生型IDH1/2具有良好的选择性；对U87 MG-IDH1^R132H细胞表现出显著的抗增殖作用，降低细胞内2-HG和NAD⁺水平；可透过血脑屏障，在U87 MG-IDH1^R132H原位脑胶质瘤小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤效果，优于联合给药组和阳性对照组，且无明显毒性。23h通过靶向2-HG和NAD⁺两条通路，发挥协同增效作用来治疗脑胶质瘤，克服了单用mIDH1抑制剂对脑胶质瘤疗效差的问题。该项工作为IDH1突变型脑胶质瘤药物的开发提供了新思路。

该研究工作获得国家自然科学基金（81973187）和江苏高校“青蓝工程”项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02482

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（供稿单位：制药与环境工程系，撰写人：文菲）